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ORIGINAL ARTICLE

Influence of isoflurane in myocardial contractility and coronary flow of isolated rat hearts

Guilherme Gustavo do VALLE0; Huéverson Junqueira NEVES0; Eros Silva Gomes0; Marcelo B. Campos CHRISTO0; Otoni M Gomes0

DOI: 10.1590/S0102-76381998000300011

ABSTRACT

Eighteen adult rat hearts were studied by Langendorff's Technique under Krebs-Henseleit solution perfusion (90 ± 10 cm of H2O pressure, 36.5 ± 0.5°C temperature). Nine rats were assigned to two groups: Group I - control group and Group II - isoflurane group. Hearts in Group II were treated with isoflurane at 1.5%. After stabilization during 15 minutes, initial values were obtained (t0), the next parameters were registered over the following periods: 1, 2, 4, 6, 10 minutes, respectively. There were no statistically significant variations in systolic pressure nor in dp/dt (p > 0.05) in period t1 in both groups. An increase was observed in diastolic pressure, statistically significant in Group II (4.8 mmHg - t0 period; 12.8 mmHg - t1 period). There was a decrease in heart rate and increase in coronary flow in Group II, statistically significant(p < 0.05), one minute after drug infusion. The coronary flow decreased progressively in every recovery period (t2 t0 t5) in Group II (p < 0.05). During the same periods there were no statistically significant variations in Group I. Isoflurane increases coronary flow during its administration, decreasing it during the recovery periods; it decreases heart rate, increases diastolic pressure and shows evidence of myocardial contractility depression in isolated rat hearts.

RESUMO

Foram estudados, pela técnica de Langendorff, 18 corações isolados de ratos albinos adultos, submetidos a perfusão retrógrada pela solução de Krebs-Henseleit (pressão de 90 ± 10 cm de H2O, temperatura de 36,5 ± 0,5°C). Os animais foram distribuídos nos seguintes grupos: Grupo I: controle; Grupo II: tratado com isoflurano na concentração de 1,5%. Foram avaliados os seguintes parâmetros: freqüência cardíaca (FC), pressão sistólica (PS), pressão diastólica (PD), dp/dt e fluxo coronariano (FCo). Após 15 min de estabilização, foram obtidos os valores iniciais (t0), sendo os parâmetros registrados seqüencialmente nos seguintes períodos: 1, 2, 4, 6, 10 min. Não ocorreram variações estatisticamente significantes na PS nem na dp no período t1 nos dois grupos estudados. Notou-se aumento da PD (p < 0,05) apenas no Grupo II (4,8 mmHg no período t0, 12,8 mmHg no período t1). Ocorreram ainda diminuição da FC (p < 0,05) e aumento do FCo (p < 0,05) um minuto após a infusão da droga. Notou-se diminuição do FCo de forma progressiva em todos os períodos de recuperação (t2 a t5) após a infusão do isoflurano (p < 0,05). Conclui-se que o isoflurano aumenta o fluxo coronariano durante a sua administração, reduzindo-o no período de recuperação; diminui a freqüência cardíaca e aumenta a pressão diastólica em corações isolados de ratos.
INTRODUÇÃO

Embora o isoflurano seja atualmente um anestésico inalante amplamente usado na clínica diária, os seus efeitos sobre o fluxo coronariano e a contratilidade miocárdica ainda são controversos.

O primeiro estudo em seres humanos objetivando observar os efeitos cardiovasculares do isoflurano foi realizado por STEVENS et al. (1), constatando em 7 voluntários diminuição da pressão arterial média, em função da redução da resistência vascular periférica, e ausência de alteração significante do índice cardíaco, uma vez que o aumento da freqüência cardíaca compensou a diminuição do débito sistólico. Após este estudo, vários outros o sucederam com o intuito de melhor entender os efeitos cardiovasculares desta droga, seja em seres humanos (2-16), em animais (17-31), em vasos coronarianos isolados (32-34), em músculo cardíaco isolado (35-37), ou em corações isolados de cobaias (38-40) e de ratos (41-44).

EGER (3), em importante trabalho de revisão sobre a farmacologia do isoflurano, afirma que o isoflurano tem a mais ampla margem de segurança cardiovascular dentre os agentes anestésicos halogenados, produzindo a menor depressão miocárdica por nível de concentração alveolar. Afirma, também, que o isoflurano, usado entre 1 e 1,8 CAM (Concentração Alveolar Mínima), não afetou a dp/dt do ventrículo esquerdo nem o débito cardíaco em voluntários. MALAN et al. (7), estudando também voluntários, concluem que o índice cardíaco não se alterou quando foi usada a concentração de 1,5 CAM e 2,0 CAM. Enquanto URZUA et al. (16) relatam depressão miocárdica significativa induzida pelo isoflurano em seres humanos.

PARK et al. (32, 33) relataram que o isoflurano gera vasoconstrição de vasos coronarianos de resistência isolados de coelhos e ratos. Entretanto estudos in vivo com animais têm demonstrado aumento do fluxo coronariano induzido pelo isoflurano, sugerindo ação dilatadora nos vasos coronarianos de resistência (21, 24).

Devido às controvérsias existentes e ao amplo uso desta droga em nosso meio, desenvolveu-se a presente investigação, que tem por objetivo estudar a ação do isoflurano sobre a contratilidade do ventrículo esquerdo e fluxo coronariano em corações isolados de ratos.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram estudados 18 ratos albinos, adultos, raça Wistar, provenientes do Biotério do Serviço do Coração do Hospital São Francisco de Assis/CMC/SSVP, com peso variando entre 190 e 265 gramas, média de 233 gramas.

Inicialmente, os animais foram anestesiados por inalação de éter sulfúrico em campânula fechada. Realizou-se, então, toracotomia ampla, sendo rebatida a parede torácica anterior no sentido cefálico, obtendo-se exposição do coração e vasos da base. Em seguida, 500 UI de heparina foram injetadas na veia cava posterior.

A aorta foi isolada e reparada com fio de algodão 2.0, sendo cateterizada com cânula plástica calibre 20 G, tendo-se o cuidado de preservar a integridade da valva aórtica. A cânula foi, então, fixada à aorta com outro fio de algodão 2.0. Em seguida, o ventrículo esquerdo foi drenado mediante a introdução de cânula plástica multiperfurada, calibre 18 G, através do átrio esquerdo e exteriorizada pelo apex cordis, evitando-se lesão de vasos coronarianos visíveis na superfície do coração.

O coração foi liberado pela secção em bloco das veias cavas, artéria pulmonar e aorta, acima da região de cateterização, sendo, então, imediatamente unido através da cânula plástica a sistema de perfusão coronariana tipo LANGENDORFF (45). Utilizou-se para perfusão a solução de KREBS & HENSELEIT 46 (K-H), gaseificada com mistura contendo 95% de O2 e 5% de CO2, obtendo-se pH de 7,40 ± 0,06 e PCO2 de 35 ± 5 mmHg, mantendo-se a temperatura da solução a 36,5 ± 0,5°C, através de unidade de aquecimento, descartável, para permutação térmica (Flumen Prod. Med. Ltda., Volta Redonda, RJ). A perfusão foi mantida em pressão constante de 90 ± 10 cm de H2O. O isoflurano foi veiculado na solução de K-H na concentração de 1,5% e administrada no período de 1 minuto.

Após a perfusão do coração por 15 min com a solução padrão para recuperação e estabilização da atividade cardíaca, foi introduzido o balão de látex desinflado no ventrículo esquerdo através do orifício valvar mitral. O cateter-balão foi conectado, através de cânula metálica, ao biomonitor (mod. DH 073, Bese-Bioengenharia, Belo Horizonte, MG).

Foram registradas (Impressora matricial Epson LX-810) as pressões sistólica (PS) e diastólica (PD). A dp/dt foi calculada através dos dados encontrados. Os registros foram obtidos nos seguintes períodos: t0 (controle), após 15 minutos de estabilização da preparação; t1, após a administração de isoflurano durante 1 minuto; t2, t3, t4, t5, respectivamente 1, 3, 5, e 10 minutos após suspensão da droga.

A pressão diastólica foi ajustada para 4 ± 2 mmHg. O fluxo coronariano foi determinado pela aferição do volume drenado através das cavidades direitas e esquerdas, em um minuto, recolhido em frasco de vidro graduado.

Foram constituídos dois grupos: Grupo I: nove corações perfundidos por solução de K-H, à temperatura de 36,5 ± 0,5°C por 11 minutos após o período de estabilização; Grupo II: nove corações perfundidos por solução de K-H, obtidos os registros de controle e posteriormente administrado isoflurano à 1,5% através de vaporizador específico (Isovapor modelo 1204 K. Takaoka, São Paulo, SP) veiculado pela mistura gasosa de 95% de O2 e 5% de CO2, durante um minuto. Os registros foram realizados em todos os períodos programados.

Foram estudadas as variações da freqüência cardíaca referida em batimentos por minuto (bpm), pressão sistólica do ventrículo esquerdo referida em milímetros de mercúrio (mmHg), pressão diastólica do ventrículo esquerdo referida em milímetros de mercúrio (mmHg), dp/dt (primeira derivada de pressão do ventrículo esquerdo) referida em milímetros de mercúrio por segundo (mmHg/s), e fluxo coronariano referido em mililitro por minuto (ml/min).

Os resultados foram submetidos a análise estatística através do Software Excel versão 5.0 da Microsoft.

A análise consistiu na aplicação do teste T de Student para dados emparelhados e análise de variância para um único fator. O nível de significância foi estabelecido em 0,05.

RESULTADOS

O peso cardíaco variou entre 0,85 e 1,05 g, com média de 0,98 ± 0,07 no Grupo I. No Grupo II o peso cardíaco variou entre 0,85 e 1,10 g, com média de 0,99 ± 0,09g. Não ocorreram diferenças estatisticamente significantes entre estes grupos (p > 0,05).

A freqüência cardíaca no Grupo I variou de 222 ± 42 bpm para 218 ± 37 bpm, do primeiro ao último período estudado (p > 0,05). No Grupo II, a média inicial foi de 235 ± 55 bpm diminuindo para 192 ± 54 bpm em t1, voltando a elevar-se no período t2 para 214 ± 57 bpm, no período t3 para 223 ± 56 bpm, sofrendo mínimas oscilações a partir de então até atingir o último período (t5) com a média de 222 ± 37 bpm. Apenas as variações do período t1 foram estatisticamente significantes (p < 0,05) em relação ao controle deste grupo (Gráfico 1).



Quanto à pressão diastólica, os valores médios do Grupo I variaram de 5,0 ± 0,5 mmHg (controle) à 5,0 ± 1,3 mmHg no último período (t5) sem significância estatística (p > 0,05). No Grupo II, os valores médios iniciais foram de 4,8 ± 0,4 mmHg, variando para 12,8 ± 6,9 mmHg em t1, voltando para os valores médios de 5,6 ± 0,5 em t2, e para 5,2 ± 0,7 mmHg em t3, mantendo-se nestes valores com mínimas oscilações até o último período (t5). Somente as variações do período t1 foram significantes do ponto de vista estatístico em relação ao controle (p < 0,05) (Gráfico 2).



A pressão sistólica no Grupo I mostrou média inicial de 138 ± 35 mmHg e de 140 ± 29 mmHg no último período (p > 0,05). No Grupo II, os valores médios iniciais foram de 114 ± 39 mmHg diminuindo para 99 ± 47 mmHg em t1, voltando a aumentar para 118 ± 51 mmHg em t2, atingindo 115 ± 41 mmHg no período t5, não havendo alterações estatisticamente significantes em nenhum dos períodos deste grupo (Gráfico 3).



Quanto à dp/dt no Grupo I, a média inicial de 2018 ± 645 mmHg/s variou para 2073 ± 750 mmHg/s no último período (p > 0,05), com oscilações sem significado estatístico nas médias dos demais períodos. No Grupo II, a média inicial de 1560 ± 707 mmHg/s diminuiu para 1369 ± 624 no período t1, voltando a aumentar para 1576 ± 711 mmHg no período t2, chegando ao período t5 com a média de 1538 ± 560. Não houve significância estatística nas variações dos períodos deste grupo (Gráfico 4).



O fluxo coronariano no Grupo I variou de 8,6 ± 2,4 ml/min no período t0 a 8,5 ± 2,4 ml/min no período t5 (p > 0,05). No Grupo II os valores médios iniciais foram de 9,8 ± 2,8 ml/min, aumentando para 11,3 ± 2,8 ml/min no período t1 (p < 0,05), diminuindo posteriormente para 9,5 ± 3,2 ml/min no período t2 (p > 0,05), apresentando, a partir de então, diminuição progressiva até atingir o último período (t5) com os valores de 7,9 ± 2,4 ml/min (p < 0,05) (Gráfico 5).



As variações entre grupos dos cinco parâmetros estudados nos períodos t0, t2, t3, t4 e t5. não tiveram significância estatística (p > 0,05).

Na comparação entre os grupos, as variações da pressão sistólica, da pressão diastólica, dp/dt e fluxo coronariano foram estatisticamente significantes no período t1 (p < 0,05), mas as da freqüência cardíaca não (p > 0,05).

As Tabelas 1 e 2 apresentam as variações porcentuais médias observadas nos grupos estudados.





COMENTÁRIOS

A freqüência cardíaca foi reduzida de 235 bpm para 192 bpm (p < 0,05), durante a administração do isoflurano no presente estudo, estando este dado em perfeita consonância com a ação dos anestésicos inalantes em geral, assim como do isoflurano sobre a freqüência cardíaca de corações isolados (29).

A pressão sistólica diminuiu de 114 mmHg para 99 mmHg, não sendo, entretanto, esta diminuição significante do ponto de vista estatístico. A contratilidade global do ventrículo esquerdo analisada através da dp/dt diminuiu de 1560 mmHg/s para 1369 mmHg/s pela ação do isoflurano. Embora sem significância estatística, provavelmente por número insuficiente de experimentos, estes dados evidenciam tendência para depressão da função contrátil do ventrículo esquerdo, o que pode ser explicado pela ação depressora direta do isoflurano sobre o músculo cardíaco através da inativação do influxo de cálcio (35,36), estando de acordo com os achados de LYNCH (37), GRAF et al. (38) e STOWE et al. (39).

A pressão diastólica variou de 4,8 mmHg para 12,8 mmHg por efeito do isoflurano, sendo esta variação significante do ponto de vista estatístico. Este achado sugere efeito vasoconstritor do isoflurano sobre os vasos coronarianos subendocárdicos de resistência, como proposto por PARK et al. (32, 33), levando a dificuldade de relaxamento do miocárdio e conseqüente aumento da pressão diastólica. O fluxo coronariano aumentou de 9,8 ml/min para 11,3 ml/min (p < 0,05) após 1 minuto de infusão do isoflurano. Este dado é perfeitamente compreensível, seja pela ação vasodilatadora coronariana generalizada do isoflurano descrita por CRYSTAL et al. (22), seja pela ação vasodilatadora de vasos coronarianos de capacitância descrita por PARK et al. (32, 33). No presente estudo sobressai de modo relevante a diminuição progressiva do fluxo coronariano observada logo no primeiro minuto após a interrupção da administração do isoflurano, enquanto que no grupo controle não houve alterações significantes do ponto de vista estatístico nos mesmos períodos. Esta vasoconstrição coronária pós-vasodilatação pelo isoflurano sugere inferências clínicas importantes, pelo risco de isquemia miocárdica pós-anestésica em pacientes susceptíveis.

Em análise geral, considerando-se as circunstâncias da presente investigação, pode-se concluir que o isoflurano aumenta o fluxo coronário durante sua administração, reduzindo-o após sua supressão; aumenta a pressão diastólica do ventrículo esquerdo e diminui a freqüência cardíaca.

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