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ARTIGO DE REVISÃO

Tratamento com cardioversor-desfibrilador implantável e ressincronização cardíaca: isolados ou associados?

Carlos KALILI; Pablo Balbuena NERYII; Eduardo BARTHOLOMAYIII; Luciano Cabral AlbuquerqueIV

DOI: 10.1590/S0102-76382006000100015

INTRODUÇÃO

O tratamento da insuficiência cardíaca (IC) dispõe, atualmente, de uma terapêutica medicamentosa efetiva, com importante impacto na sobrevida [1-3]. Entretanto, a mortalidade persiste alta, especialmente nos pacientes com disfunção ventricular grave [4,5]. A morte súbita (MS) e a progressão da IC propriamente dita são as causas mais freqüentes de óbito nesta população [5]. Neste contexto, a utilização do cardioversor desfibrilador implantável (CDI) e a terapia de ressincronização cardíaca (TRC) constituem grandes avanços. Ambas intervenções demonstraram efetividade, de forma independente, na redução da mortalidade dos pacientes com IC e disfunção ventricular grave [6,7]. A evolução tecnológica destes dispositivos é surpreendente e, atualmente, temos a possibilidade de implantar um aparelho com as funções de CDI e TRC associadas. Sendo assim, surge a dúvida de como devemos abordar esta população, indicando a estes pacientes o CDI, a TRC, ou ambos?

Nesta revisão, serão abordadas as evidências disponíveis para indicação do CDI e TRC isolados, ou em associação, independente do impacto econômico atribuído ao implante desses dispositivos.

CARDIOVERSOR-DESFIBRILADOR IMPLANTÁVEL

A fisiopatologia da MS envolve a interação entre um evento gerador de instabilidade elétrica com indução de taquicardia ventricular, que degenera em fibrilação ventricular em 80 a 85% dos casos [8]. A maior causa de MS é a doença arterial coronariana, associada ou não ao infarto do miocárdio, sendo responsável por aproximadamente 75% dos episódios [8].

Desde o primeiro relato de implante de CDI, em 1980, o tratamento das taquiarritmias ventriculares sofreu grandes transformações [9]. Inicialmente utilizado em pacientes sobreviventes de MS, o CDI passou a ser utilizado como terapia preventiva em pacientes de alto risco para eventos arrítmicos.

Os estudos CIDS (Canadian Implantable Defibrillator Study) [10], AVID (The Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillators ) [11] e CASH (The Cardiac Arrest Study Hamburg) [12] foram conduzidos simultaneamente e avaliaram populações semelhantes com história de parada cardiorrespiratória revertida ou episódios de taquicardia ventricular hemodinamicamente instável. Os estudos comprovaram a redução de 30% de mortalidade e o CDI passou a ser terapia de escolha neste grupo [13]. A análise mais detalhada destes estudos permitiu identificar a fração de ejeção (FE) reduzida (£35%) e não a presença de arritmias, como o grande marcador de risco para MS [14].

Os primeiros ensaios de prevenção primária foram realizados em pacientes com FE reduzida e inducibilidade de arritmias ventriculares no estudo eletrofisiológico [15,16]. O estudo MADIT (Multicenter Automated Defibrillator Implantation Trial) foi o primeiro grande trial em profilaxia primária e demonstrou uma redução da mortalidade de 54% nos pacientes isquêmicos que receberam CDI em relação ao tratamento clínico [15]. À semelhança de relatos anteriores, a FE reduzida foi o grande marcador de risco, enquanto o estudo eletrofisiológico não se demonstrou um efetivo marcador independente de prognóstico, para arritmias ventriculares [15,16].

Baseado nos resultados do estudo MADIT, foi desenhado estudo MADIT II, utilizando exclusivamente a FE reduzida (£30%) como critério de inclusão para tratamento por CDI ou tratamento farmacológico, em pacientes como infarto agudo do miocárdio há mais de 30 dias [17]. Observou-se redução de 31% no risco de morte no grupo tratado com CDI, ampliando a indicação desse dispositivo.

Todas as informações até 2004 baseavam-se em pacientes com doença isquêmica e disfunção ventricular. O estudo DEFINITIVE (Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation) randomizou 448 pacientes com miocardiopatia dilatada não isquêmica, FE < 36%, e presença de extra-sístoles ventriculares freqüentes, ou taquicardia ventricular não-sustentada para tratamento com terapia médica otimizada (TMO) - diurético, inibidores da enzima de conversão, b-bloqueadores e espirolactona - e TMO + CDI [18]. Após seguimento médio de 29 meses, houve uma tendência estatisticamente não significativa de diminuição de mortalidade por todas as causas (p=0,08) e uma redução dos episódios de MS (p=0,006) no grupo CDI. Posteriormente, foi publicado o estudo SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) que apresentou um maior poder estatístico para avaliar diferenças na mortalidade com CDI em pacientes não-isquêmicos, devido à inclusão de um número superior de pacientes [6].

Este estudo randomizou 2521 pacientes com IC e classe funcional II ou III e FE £ 35%, para TMO + placebo (847 pacientes), TMO + amiodarona (845 pacientes), ou TMO + CDI (829 pacientes). Foram incluídos 52% de pacientes portadores de miocardiopatia de origem isquêmica, 48% de origem não-isquêmica, e o objetivo primário avaliado foi mortalidade por todas as causas. Em seguimento médio de 45 meses, a terapia com CDI resultou em redução de 23% (NNT=14) da mortalidade por todas as causas, com razão de chance (RC) 0,77 (intervalo de confiança 97,5%, 0,62-0,96) em comparação com a TCO. A amiodarona apresentou efeito nulo na mortalidade em relação ao placebo com RC 1,06 (intervalo de confiança 97,5%: 0,86-1,30). A análise de subgrupos demonstrou um efeito semelhante na redução de mortalidade com CDI nas populações isquêmicas e não-isquêmicas. Os estudos de profilaxia primária de MS utilizando CDI estão sumarizados na Tabela 1.

Com a publicação dos estudos MADIT II e SCD-HeFT, o CDI passa a ocupar um papel importante na profilaxia primária da MS em pacientes com IC e FE £ 35%, independente da etiologia.

TERAPIA DE RESSINCRONIZAÇÃO CARDÍACA

O tratamento com CDI apresentou um grande impacto na redução da mortalidade por MS nos pacientes com IC, embora o CDI possa apresentar menor benefício em populações distintas. No estudo MERIT- HF, enquanto 64% dos pacientes com IC classe II sofreram MS, a progressão IC foi responsável por 68% dos óbitos nos pacientes com IC classe IV [5].

A TRC foi desenvolvida visando reverter os efeitos adversos da dissincronia cardíaca na função ventricular esquerda e na capacidade funcional dos pacientes com IC avançada e intervalo QRS alargado (³120 ms) [19]. O retardo eletromecânico, nesse cenário clínico, resulta em dissincronia interventricular, entre os ventrículos direito e esquerdo e na contração ventricular esquerda (dissincronia intraventricular). A última resulta mais freqüentemente do bloqueio de ramo esquerdo, modificando o padrão de sinergismo contrátil. Assim, ocorre prejuízo na função sistólica, redução do débito cardíaco, aumento do volume diastólico final, piora da regurgitação mitral e movimento anormal da parede septal [20].

Grande parte das informações disponíveis a respeito dos benefícios clínicos da TRC é fornecida por estudos clínicos recentes. Os ensaios MIRACLE [21], MUSTIC [22], CONTAK CD [23] demonstraram que a TRC determina melhora da classe funcional da IC, da tolerância ao exercício (teste da caminhada de 6 minutos e pico de VO2), redução da taxa de hospitalização por IC e melhora da qualidade de vida através do questionário de Minessota. No entanto, nenhum destes estudos demonstrou diminuição da mortalidade com a TRC, embora não apresentassem poder estatístico para avaliar este desfecho.

Existem alguns limitantes a serem discutidos em relação à TRC. O primeiro diz respeito à técnica do procedimento, que apresenta taxa de insucesso no implante endocárdico do eletrodo ventricular esquerdo de 8% a 13%, decorrente de variações anatômicas [24]. Além disso, devemos reconhecer que, mesmo após um procedimento tecnicamente efetivo, cerca de 30% dos pacientes podem não apresentar melhora clínica [21-23], o que pode ser explicado pela limitação dos critérios atuais de seleção. Embora o achado eletrocardiográfico do complexo QRS alargado seja sugestivo de dissincronia, provavelmente ele não seja preditor isolado de resposta à TRC [25].

O estudo CARE-HF (Cardiac Resynchronization - Heart Failure) foi o primeiro desenhado para testar a hipótese de que a TRC isolada melhora a sobrevida na IC [7]. Foram alocados 813 pacientes com IC classe III e IV, FE £ 35%, intervalo QRS ³ 120ms, associados a critérios de dissincronia ventricular (exigidos para intervalos QRS entre 120 e 149 ms). Os pacientes foram randomizados para terapia médica ou TRC isolada, com desfecho primário de morte por qualquer causa. Os critérios de dissincronia utilizados foram retardo pré-ejeção aórtico > 140 ms, retardo na contração mecânica interventricular > 40ms, ou atraso na ativação da parede póstero-lateral do ventrículo esquerdo. Durante o seguimento médio de 29 meses, demonstrou-se redução da mortalidade total no grupo da TRC isolada com RC de 0,63 (intervalo de confiança de 95%, 0,51-0,77). Todos os pacientes estavam em ritmo sinusal para a inclusão no estudo e mais de 90% da amostra apresentava IC classe III.

Uma diferença significativa do estudo CARE-HF, em relação aos estudos anteriores, diz respeito ao critério de seleção. A exigência de critérios de dissincronia cardíaca confirmados pelo ecocardiograma em pacientes com intervalo do complexo QRS entre 120 e 149ms, possivelmente, diminuiu o número de pacientes que não responderam à TRC.

CDI, TRC OU AMBOS?

Após a publicação dos estudos SCD-HeFT e CARE-HF, ocorreu importante incremento do número de pacientes candidatos à terapia elétrica, utilizando estes dispositivos [6,7]. Estes estudos incluíram em sua amostra pacientes com características semelhantes, exceto, obviamente, a necessidade de dissincronia ventricular para TRC. No entanto, respectivamente, 50% e 41% dos pacientes incluídos nos estudos MADIT II e SCD-HeFT possuíam intervalos QRS ³ 120ms e ambos demonstraram um maior benefício do CDI nesses subgrupos. Assim, responder à pergunta de quando devemos indicar um CDI isolado a pacientes com IC é simples: na presença de IC classe II-III, FE £35% e ausência de complexo QRS alargado. Essa indicação pode ser estendida aos pacientes em classe funcional I, FE £30% e infarto do miocárdio prévio [17]. Entretanto, existem cenários clínicos onde podem surgir dúvidas, como:

"Devemos sempre associar um CDI aos pacientes com indicação para TRC ?"

"Devemos sempre associar a TRC aos pacientes com indicação de CDI quando houver dissincronia ventricular ?"

Até o momento, não existem estudos desenhados especificamente para responder estas questões. O estudo COMPANION (Comparison of medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure trial) randomizou 1520 pacientes com IC classe III e IV, FE £35% e intervalo QRS ³ 120ms para TMO isolada, ou em associação com TRC, ou associada a TRC+CDI [24]. O objetivo primário foi avaliar a diferença em relação ao desfecho combinado de morte por todas as causas e número de internações hospitalares, e o desfecho secundário foi morte por todas as causas. Comparados à TMO, os grupos de TRC isolada e TRC+CDI demonstraram diminuição no desfecho primário com RC respectivamente de 0,81 (intervalo de confiança 95%, 0,69-0,96) e 0,80 (intervalo de confiança 95%, 0,68-0,95). Houve redução de 36% na mortalidade no grupo TRC+CDI em relação à TMO (p=0,003), enquanto o grupo de TRC isolada mostrou uma tendência não significativa para o mesmo desfecho, com redução de 24% (p=0,059), em relação à TMO. Não houve diferença em relação ao desfecho primário ou secundário, quando comparados os grupos de TRC isolada e TRC+CDI, sendo que a taxa de desfecho primário foi a mesma (56%) em ambos.

No entanto, cabe ressaltar que o estudo COMPANION não foi desenhado para identificar diferenças entre os grupos de TRC isolada e TRC+CDI, mas sim de ambos os grupos em relação à TMO. Outro aspecto importante refere-se à diferença do critério de dissincronia utilizado no estudo COMPANION, em relação ao CARE-HF [7,24]. Desta forma, apesar do COMPANION ser o único estudo que comparou TRC isolada com TRC+CDI, o mesmo não serve para responder de forma definitiva se existe vantagem nesta associação, pois não possui poder estatístico para detectar esta diferença.

A avaliação da classe funcional da IC pode, eventualmente, tornar-se um aspecto importante. Enquanto o estudo SCD-HeFT randomizou pacientes com IC classe II e III, o estudo CARE-HF incluiu pacientes com IC classes III e IV. No SCD-HeFT, a maioria dos pacientes (70%) apresentava a classe funcional II. Na análise de subgrupos, os pacientes da classe funcional II apresentaram melhores resultados com o implante do CDI. Desta forma, para os pacientes com FE £ 35% e IC classe II não existe evidência de redução de mortalidade com a TRC até o momento, e acreditamos não existir conflito na indicação do CDI isolado, independente do intervalo QRS observado no eletrocardiograma. Por outro lado, em pacientes com IC classe IV, FE £ 35% e critérios de dissincronia, parece prudente indicar a TRC isolada devido à falta de evidência de benefício do CDI nesta população. Ainda, sabemos que a progressão da disfunção ventricular é a causa mais freqüente de morte nesta população, tornando esta decisão menos controversa [5]. No entanto, a grande variabilidade da classe funcional da IC pode tornar inconsistente a escolha deste critério na indicação do dispositivo específico. Além disso, mais de 90% da amostra dos pacientes arrolados no estudo CARE-HF apresentavam-se em classe funcional III [7]. As características basais da população dos estudos CARE-HF, SCD-HeFT e COMPANION estão resumidas na Tabela 2.

Outro fator que merece destaque são as conseqüências da estimulação cardíaca artificial. Sabe-se que a TRC aumenta de forma sustentada o valor absoluto da FE em 2% a 10%, em pacientes com dissincronia ventricular [20-22]. Sabendo-se que apenas os pacientes com FE £35% apresentam benefício comprovado com implante profilático de um CDI, como ficaria um paciente com IC classe II, FE 30% - paciente com critérios de inclusão do SCD-HeFT, por exemplo - e dissincronia ventricular, que foi submetido à TRC com melhora da FE para 40%? Este paciente já não estaria mais no grupo com indicação para profilaxia primária com CDI e ainda não sabemos qual o benefício do CDI nesta população específica. Por outro lado, parece evidente que ao implantarmos um CDI em um paciente com IC e FE reduzida, devamos evitar o uso da função marca-passo do CDI, por meio da programação adequada e cuidado no uso de drogas cronotrópicas negativas. A estimulação artificial do eletrodo, a partir do ápice do ventrículo direito, pode gerar o mesmo dissinergismo eletromecânico causado pelo bloqueio de ramo esquerdo [26]. O uso excessivo da função de marca-passo no grupo CDI foi uma das justificativas apresentadas pelos autores do estudo MADIT II para a não melhora da sobrevida nos primeiros 9 meses de seguimento, e maior número de internações por IC no grupo CDI em relação à TMO [17].





CONCLUSÃO

O tratamento da insuficiência cardíaca obteve avanço importante nos últimos 5 anos em relação ao uso do CDI e da TRC isolados. No entanto, a informação disponível em relação à associação destas duas formas de terapia ainda é escassa. Desta forma, devemos individualizar a indicação de CDI associado à TRC, reportando-nos às evidências disponíveis, enquanto aguardamos os resultados dos próximos estudos em relação a este tema.

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Article receive on terça-feira, 1 de novembro de 2005

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